Kurt Petersen—POCT天外飛仙

庫(kù)爾特·彼得森只是一位偶然闖入診斷行業(yè)的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，短暫駐足就離開了。

當(dāng)1995年勞倫斯利弗莫爾國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究員Allen Northrup聯(lián)系彼得森的時(shí)候，彼得森甚至都不知道PCR是干嘛的。

賽沛的聯(lián)合創(chuàng)始人 庫(kù)爾特·彼得森

Allen Northrup說(shuō)他們開發(fā)了一款便攜式的PCR裝置原型，只有3英寸*5英寸大小。采用MEMS技術(shù)加工的硅基微腔做反應(yīng)管，可用4節(jié)9伏電池供電兩個(gè)半小時(shí)，升降溫速度達(dá)到5℃/秒。

而且已經(jīng)在不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)試過(guò)多種靶標(biāo)，效果很不錯(cuò)。他們甚至跟Carl Wittwer溝通過(guò)，Carl實(shí)驗(yàn)室達(dá)到相同功能的新型熱傳導(dǎo)PCR設(shè)備，有桌子大小。

彼得森特意請(qǐng)教了他妻子一位曾在生物科技公司工作的朋友，證實(shí)了PCR的前景。畢竟1985年開發(fā)的技術(shù)，1988年出現(xiàn)大變革，1993年剛得過(guò)諾獎(jiǎng)呀。

1996年，他向勞倫斯利弗莫爾國(guó)家實(shí)驗(yàn)室支付了15萬(wàn)美元獲得那個(gè)原型的獨(dú)家使用許可，外加不公開的銷售特許權(quán)使用費(fèi)。攢了7個(gè)人一起創(chuàng)立了賽沛（Cepheid）公司，那個(gè)研究員Allen Northrup也是賽沛的聯(lián)合創(chuàng)始人，擔(dān)任首席技術(shù)官和研發(fā)副總。

但是跟順順當(dāng)當(dāng)?shù)腂iofire不同的是，賽沛的路有些曲折。產(chǎn)品遲遲無(wú)法出來(lái)，第一款產(chǎn)品SmartCycler要到2000年才發(fā)布。要知道，1993年之前Allen Northrup就已經(jīng)開始了原型研發(fā)，已經(jīng)過(guò)去7年多了。

而后續(xù)的市場(chǎng)開發(fā)也需要時(shí)間和資源，雖然趕上了美國(guó)炭疽事件，拿到了很多生物防御的訂單，賽沛還是一直虧錢。到2016年賽沛被丹納赫收購(gòu)時(shí)仍舊是虧損狀態(tài)，不過(guò)收購(gòu)第二年就盈利了。

為什么找彼得森而沒(méi)找WO呢？

因?yàn)樗绣X，他剛拿到一筆賣公司股份的錢。另外他還是技術(shù)大牛，是MEMS加工技術(shù)的一個(gè)分支-硅基MEMS的開創(chuàng)者。

1995年之前，他已經(jīng)拿投資人的錢先后創(chuàng)立過(guò)兩家MEMS制造公司：1982年創(chuàng)立的Transensory Devices和1985年創(chuàng)立的NovaSensor。其中Transensory Devices一直不掙錢，但彼得森說(shuō)他從第一次創(chuàng)業(yè)里面積累了工程經(jīng)驗(yàn)。

1991年，他的第二家公司NovaSensor被收購(gòu)，為等待股權(quán)變現(xiàn)，他在那里又待了四年。這四年中，他專注于個(gè)人興趣—當(dāng)時(shí)剛興起的融合鍵合技術(shù)，他用不同的圖案蝕刻兩個(gè)晶圓，然后將它們鍵合到一起，這些技術(shù)對(duì)他后續(xù)的創(chuàng)業(yè)幫助很大。

1995年，他帶著變現(xiàn)的錢離開NovaSensor。

然后Allen Northrup找上來(lái)了，完美銜接。

2000年，賽沛公司IPO，后來(lái)的故事大家都知道了，這只不過(guò)是開始。

2003年，彼得森又重啟了MEMS傳感器的創(chuàng)業(yè)，先后創(chuàng)立過(guò)SiTime、Profusa（也是別人提出他參與的，麥克米倫 (McMillan) ）、Verreon、KP-MEMS，這些都是很成功的企業(yè)。

再后來(lái)他轉(zhuǎn)型做天使投資人，現(xiàn)在還活躍在他熟悉的MEMS、醫(yī)療器械和生物技術(shù)領(lǐng)域。

對(duì)了，他出生于1948年。本科畢業(yè)于加州大學(xué)伯克利分校，麻省理工的博士。2001年因?yàn)樗贛EMS方面的工作當(dāng)選為美國(guó)國(guó)家工程院院士，還是IEEE 的終身院士。

那個(gè)研究員Northrup 2001年6月就離開了賽沛，估計(jì)是累壞了，要去追尋自己的夢(mèng)。他后來(lái)先后創(chuàng)辦過(guò)MicroFluidic Systems（2011年被收購(gòu)），MIODx（2014年被收購(gòu)）和Spiritus Bio（2020年創(chuàng)辦）。

這等于是原型做完，還沒(méi)到大豐收的時(shí)候，兩個(gè)主要?jiǎng)?chuàng)始人已經(jīng)走了。

不過(guò)，他們離開后，賽沛發(fā)展的順順當(dāng)當(dāng)，也當(dāng)真厲害。

聊過(guò)兩家分子POCT公司，就不可避免的要聊到免疫診斷巨頭Alere的創(chuàng)始人Ron Zwanziger了，這也是一位連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。

Alere的創(chuàng)始人Ron Zwanziger

Ron Zwanziger 在塞浦路斯長(zhǎng)大，在英國(guó)倫敦大學(xué)帝國(guó)理工學(xué)院獲得工程學(xué)位后，移居美國(guó)就讀于哈佛商學(xué)院。

1981年，剛畢業(yè)的Ron Zwanziger和另外三名哈佛商學(xué)院的學(xué)生聯(lián)合起來(lái)成立了一家生物技術(shù)公司Genetics International。他們從牛津大學(xué)獲得了電化學(xué)生物傳感器平臺(tái)的技術(shù)許可，傳感器主要是物理學(xué)博士Irving John Higgins發(fā)明的，因此還在牛津大學(xué)所在的劍橋設(shè)立了辦事處。此前的1980年，基因泰克火熱的IPO掀起了生物科技浪潮。

依托該電化學(xué)生物傳感器平臺(tái)，Genetics公司先后規(guī)劃了13種產(chǎn)品，他們希望哪怕至少成功一個(gè)就行。經(jīng)過(guò)三年的研發(fā)嘗試，Genetics開始收縮項(xiàng)目，只專注于血糖檢測(cè)產(chǎn)品。

1987年，開發(fā)出全球首個(gè)基于電化學(xué)傳感器的家用血糖監(jiān)測(cè)儀，品牌為ExacTech。產(chǎn)品呈小巧的筆形，只有136mm長(zhǎng)，直徑15mm，典型的爆款產(chǎn)品。

1988年，產(chǎn)品上市，同時(shí)Genetics International 更名為 MediSense Inc。1989年的年銷售額就達(dá)到3000萬(wàn)美元。之后幾年公司融資6000萬(wàn)美元招募組建全球銷售團(tuán)隊(duì)。但當(dāng)時(shí)血糖市場(chǎng)上已經(jīng)有了強(qiáng)生、勃林格殷格翰等巨頭，他們?cè)谑袌?chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中沒(méi)有取得預(yù)期的進(jìn)展。1990和1991年連續(xù)兩年虧損。

1994年MediSense Inc 通過(guò)IPO募集到了超過(guò)5000萬(wàn)美元。然后，糖尿病業(yè)務(wù)又慢慢好起來(lái)了，1995年再次盈利，占美國(guó)血糖監(jiān)測(cè)市場(chǎng)的10%，居第三位。然后，雅培在1996年以8.76億美元收購(gòu)了MediSense Inc.。這是Ron Zwanziger跟雅培的第一回合。

在Genetics連續(xù)虧損的1991年，Ron Zwanziger另外創(chuàng)立了一家公司SelfCare，專注于家庭醫(yī)療診斷行業(yè)的另一個(gè)重要細(xì)分方向—家庭妊娠試驗(yàn)，但后來(lái)也拓展到血糖檢測(cè)。在賣掉MediSense的1996年年底，SelfCare的新血糖產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，并與醫(yī)療保健巨頭強(qiáng)生公司的子公司 LifeScan Inc. 達(dá)成了分銷協(xié)議。

這個(gè)新的血糖試紙的制造工廠位于蘇格蘭Inverness，SelfCare 是Inverness地區(qū)的主要雇主之一。2000年，SelfCare更名為Inverness Medical Technology，公司總部仍位于馬薩諸塞州沃爾瑟姆。

2001年Invernes將糖尿病監(jiān)測(cè)業(yè)務(wù)以13.3 億美元賣給了他們的銷售渠道強(qiáng)生公司，強(qiáng)生公司用股票支付。

之后，Invernes開啟了驚心動(dòng)魄的買買買。2004年收購(gòu)Advantage Diagnostics Inc.（創(chuàng)始人David E. Charlton）時(shí)，獲得了一份側(cè)向?qū)游黾夹g(shù)的底層專利—1988年提交的專利US6485982(Test device and method for colored particle immunoassay，源自1988年的AU26844/88A)。然后拿起專利大棒，起訴那些產(chǎn)品市場(chǎng)占有率高的公司，逼迫產(chǎn)品退市。同時(shí)又拋出并購(gòu)對(duì)方公司的胡蘿卜，買了不少有好產(chǎn)品的公司。甚至雅培的妊娠測(cè)試和非法藥物測(cè)試部門都被他們買了過(guò)來(lái)，這是第二回合。不得不說(shuō)，他們產(chǎn)品嗅覺(jué)很靈敏，2004年還推出了全球首個(gè)數(shù)字早孕試紙。

2010年將一堆牛逼閃閃的品牌進(jìn)行了整合，統(tǒng)一更名為Alere。

2014年，因持續(xù)虧損，Alere發(fā)生重大改組，Ron Zwanziger和幾個(gè)老伙計(jì)離開Alere。

2016年，雅培以53億美元收購(gòu)Alere。這是第三回合，但說(shuō)劇終還略早。

Ron Zwanziger和老伙計(jì)們離開后創(chuàng)立了LumiraDx（不是Lucira），又重拾電化學(xué)傳感器平臺(tái)，1981年他們就想用電化學(xué)做不同的項(xiàng)目。

這次，他們希望通過(guò)電化學(xué)來(lái)讀取生化、免疫、分子、血糖和血凝等各種不同檢測(cè)平臺(tái)的結(jié)果，也就是希望大一統(tǒng)。后獲得了比爾蓋茨贈(zèng)款加持和親自帶貨。新冠期間LumiraDx推出過(guò)免疫產(chǎn)品，性能具體不太清楚。

現(xiàn)在看來(lái)，路還漫漫。

Gunars Valkirs—物理博士來(lái)也

既然聊到了側(cè)向?qū)游龅膶＠€有一個(gè)人也做出過(guò)爆款產(chǎn)品。

1984年，Hybritech公司一位數(shù)學(xué)很好的員工，生物物理學(xué)博士古納斯·沃克斯（Gunars Valkirs）被新思路的閃電砸中了。

Gunars Valkirs

Hybritech是一家成立于1978年的公司，致力于用單克隆抗體做點(diǎn)事情（生產(chǎn)單克隆抗體的雜交瘤技術(shù)是1975年發(fā)表的，其實(shí)1973年就成功了，但過(guò)了一個(gè)節(jié)，細(xì)胞株丟失了，1975年才又重新融合成功）。

Hybritech公司名字中的Hybri來(lái)自單詞雜交瘤（hybridoma），公司最初計(jì)劃的主營(yíng)業(yè)務(wù)是定制研發(fā)用的單克隆抗體。他們的投資人凱鵬華盈的高級(jí)合伙人Brook Byers看到了診斷的前景，引導(dǎo)他們轉(zhuǎn)換了方向。

古納斯·沃克斯是1882年來(lái)到Hybritech的，當(dāng)時(shí)風(fēng)投行業(yè)對(duì)生物醫(yī)藥熱情很高，要求公司燒錢贏未來(lái)。期間，Hybritech莫名其妙地招聘了這位物理博士。1980年-1984年間風(fēng)險(xiǎn)投資涌入了很多資金，最終導(dǎo)致回報(bào)率下降，同時(shí)半導(dǎo)體行業(yè)還遭到日本的挑戰(zhàn)，1985年風(fēng)險(xiǎn)投資進(jìn)入低谷時(shí)期。

當(dāng)時(shí)Hybritech有一款正在銷售的早孕產(chǎn)品，采用的是他們自己的TANDEM技術(shù)平臺(tái)。其實(shí)就是將ELISA的變形版，將Elisa的酶標(biāo)板換成了玻璃球，將抗體偶聯(lián)到試管內(nèi)的玻璃球上（Elisa技術(shù)是1971年發(fā)明的）。這個(gè)早孕產(chǎn)品完成檢測(cè)差不多要1個(gè)小時(shí)多點(diǎn)。

古納斯·沃克斯的工作是縮短檢測(cè)時(shí)間，當(dāng)時(shí)公司的期望是開發(fā)TANDEM的下一代產(chǎn)品盡快推向市場(chǎng)。古納斯沃克斯跟同事們一樣，在這個(gè)方向上努力一年半。產(chǎn)品也有了一些改進(jìn)，把通過(guò)紫外檢測(cè)的轉(zhuǎn)換成了通過(guò)肉眼判讀，但需要反應(yīng)45-60分鐘。

在一次內(nèi)部研發(fā)講座上，古納斯·沃克斯被分配了介紹免疫反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)的任務(wù)。在讀文獻(xiàn)的過(guò)程中，他開始思考他們產(chǎn)品模式的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。

他覺(jué)得當(dāng)時(shí)的產(chǎn)品模式從動(dòng)力學(xué)角度看并不太好：抗體在玻璃珠表面，靶標(biāo)在溶液里，溶液中的靶標(biāo)分子需要長(zhǎng)途跋涉才能到達(dá)玻璃珠表面，所以整個(gè)反應(yīng)需要1個(gè)小時(shí)。

然后，他開始思考，如何拉近兩者之間的距離。從使用幾種玻璃珠慢慢想到采用多孔膜，他突然覺(jué)得出現(xiàn)了希望。然后用他擅長(zhǎng)的數(shù)學(xué)，計(jì)算出了一個(gè)令人震驚的結(jié)果：如果在膜上包被過(guò)量的抗體，讓液體流經(jīng)膜，靶標(biāo)分子和抗體在1秒鐘內(nèi)就能結(jié)合。

然后，古納斯·沃克斯開始嘗試實(shí)現(xiàn)它。最開始把香煙過(guò)濾嘴放入試管中，然后在過(guò)濾嘴上放了一層膜，膜上固定有抗體。結(jié)果第一次實(shí)驗(yàn)就成功了，只要5分鐘膜上就出現(xiàn)了肉眼可見(jiàn)的藍(lán)色。這項(xiàng)技術(shù)后來(lái)被稱為ICON技術(shù)（immuno-concentration，免疫濃縮）。

后來(lái)他回憶說(shuō)，真的太興奮了，僅僅改變了這么一點(diǎn)，檢測(cè)時(shí)間就縮短到了之前的十分之一。（實(shí)際上，類似這種方式的技術(shù)專利，早在1975年就出現(xiàn)了（US4168146A），但沒(méi)有商業(yè)化，也沒(méi)這個(gè)故事有意思。就像張笑宇在《商貿(mào)與文明》中說(shuō)的那樣：技術(shù)經(jīng)常被重新發(fā)明。）

然后，這個(gè)爆款產(chǎn)品被迅速商業(yè)化，最終采用的是尼龍膜，產(chǎn)品開始大賣。后來(lái)還相繼開發(fā)了過(guò)敏、貧血和前列腺癌的診斷產(chǎn)品。

1986年，禮來(lái)以4.6億美金收購(gòu)Hybritech。

按照古納斯·沃克斯后來(lái)的說(shuō)法，似乎傳統(tǒng)的大公司很難理解創(chuàng)新型公司。很快，他就覺(jué)得禮來(lái)很不重視研發(fā)，只關(guān)注產(chǎn)品。然后他離開了。

離開后的古納斯沃克斯1988年和三名Hybritech的前同事創(chuàng)立了Biosite，60萬(wàn)美元的初創(chuàng)資金來(lái)自Ted Greene 和 Tim Wollaeger 的前風(fēng)險(xiǎn)投資合伙企業(yè)Biovest。

后來(lái)他們開發(fā)出了大名鼎鼎的Triage平臺(tái)，2007年，Biosite被Ron Zwanziger的Alere收購(gòu)。

從創(chuàng)業(yè)到出售僅僅8年時(shí)間，如果說(shuō)基因泰克的故事是生物行業(yè)融資的第一個(gè)明星，那么Hybritech應(yīng)該是診斷領(lǐng)域第一個(gè)。

被收購(gòu)后很多Hybritech的員工在南加州地區(qū)開枝散葉，成就了圣地亞哥的生物產(chǎn)業(yè)。

關(guān)于那份側(cè)向?qū)游龅膶＠?，我一直很納悶，1984年出現(xiàn)過(guò)幾份采用膠體金標(biāo)記的抗體檢測(cè)NC膜上蛋白專利（例如US4703017A）和采用膠體金標(biāo)記的抗體檢測(cè)通過(guò)Western Blot轉(zhuǎn)印到NC膜上的蛋白的文章和專利，還有免疫滲濾的專利。為什么從手工或者滲濾走向側(cè)向?qū)游龅膶＠欢鄠惗嘁患裔t(yī)院的病毒學(xué)家拿到了。Millipore的指南里面似乎提到過(guò)底層專利比較多比較雜。

上篇的Carl Wittwer最早發(fā)明的毛細(xì)管PCR，1989年也有其他人想到了這個(gè)方案，還發(fā)表過(guò)文章。可能沒(méi)有商業(yè)化的機(jī)會(huì)和環(huán)境。以作者T M Cao這個(gè)名字只能搜到4篇文獻(xiàn)，最遲是1991年。也許當(dāng)年他/她還是個(gè)學(xué)生，畢業(yè)后就離開了。

Biofire、Cepheid、Alere先后在2013年、2016年、2017年被收購(gòu)。甚至還有其他一些收購(gòu)，集中在那幾年，我一直想知道原因。后來(lái)看到安永的報(bào)告《Beyond borders: global biotechnology report 2009》，說(shuō)按照上市公司的數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算，全球生物技術(shù)行業(yè)2008才開始首次實(shí)現(xiàn)盈利。但正好碰上了08年全球金融危機(jī)，直到2013年后生物產(chǎn)業(yè)的融資并購(gòu)才開始快速增多。

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公司簡(jiǎn)介

德國(guó)維潤(rùn)賽潤(rùn)（Institut VirionSerion GmbH）成立于1978年，是國(guó)際知名的診斷產(chǎn)業(yè)原料生產(chǎn)商和供應(yīng)商。公司的研發(fā)和生產(chǎn)基地位于德國(guó)維爾茨堡，已通過(guò)DIN EN ISO 13485質(zhì)量體系認(rèn)證，擁有三級(jí)生物安全實(shí)驗(yàn)室(P3實(shí)驗(yàn)室)。經(jīng)過(guò)了40余年的發(fā)展，公司構(gòu)建了豐富的生物原料產(chǎn)品線，主要包括天然抗原、重組抗原、人源化單克隆抗體和磁珠等。

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